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双胰岛素制剂技术创新点在哪里？

并非所有的基础胰岛素与餐时胰岛素都可以组合而成双胰岛素制剂[1-2]。 长效胰岛素德谷胰岛素稳定的“T3R3”的独特构象是其与门冬胰岛素组合后仍各自独立稳定存在的基础[3]。 德谷门冬双胰岛素由70%德谷胰岛素与30％门冬胰岛素组合而成[4]。

研究显示在制剂中和皮下，德谷胰岛素和门冬胰岛素各自独立作用，模拟生理性胰岛素分泌，双相单峰，同时覆盖空腹和餐后血糖控制[5,6]（见图1）。 基础成分德谷胰岛素避免了中效胰岛素NPH注射后的峰值，血糖变异性低、平稳覆盖全天，低血糖风险小[7]；门冬胰岛素组分的增加，使其能兼顾餐后血糖控制，同时起效快速，可随餐注射，更好地模拟生理胰岛素分泌[5,6]。

图1. 德谷门冬双胰岛素模拟生理性胰岛素分泌，同时覆盖空腹和餐后血糖控制

双胰岛素：独立互补 协作创新

Onishi研究：在既往未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者中开展的Onishi 研究[8]，结果显示与甘精胰岛素QD方案相比，德谷门冬双胰岛素QD起始，HbA1c控制更优 [估计治疗差异：–0.28（–0.46; –0.10）]，德谷门冬双胰岛素组HbA1c<7%且未发生确证性低血糖事件达标率几乎是甘精胰岛素的两倍（估计优势比EOR为2.21，P<0.01）（图2）。

图2. Onishi研究显示德谷门冬双胰岛素同样一针起始，HbA1c控制更优，达标率更高

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德谷门冬双胰岛素中的德谷胰岛素成分覆盖全天24小时血糖控制，在基础组分剂量较甘精胰岛素少约30%的情况下能够达到同样的空腹血糖控制[ETD：0.15 (–0.29; 0.60)，P=NS]。

主餐前注射，餐后血糖控制更优（估计平均治疗差异：-3.2mmol/L，P <0.001），未增加餐后确证性和夜间确证性低血糖发生风险（P <0.001）。 在研究结束时，两组的胰岛素剂量和体重增幅相似（P=NS）。 相比甘精胰岛素，德谷门冬双胰岛素不增加确证性和夜间确证性低血糖风险（P=NS）（图3）。

图3. 相比甘精胰岛素，德谷门冬双胰岛素不增加确证性和夜间确证性低血糖风险

Start Twice Daily研究[9]：旨在既往未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者中观察起始德谷门冬双胰岛素BID治疗的有效性及安全性。

研究共入组了394例使用2种口服降糖药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者，随机给予德谷门冬双胰岛素BID联合二甲双胍或门冬胰岛素30 BID联合二甲双胍治疗。 结果显示两组患者HbA1c降幅相似，但德谷门冬双胰岛素组FPG控制更好（估计平均治疗差异：-1.0mmol/L，P <0.001）。 同时德谷门冬双胰岛素组确证性低血糖及夜间确证性低血糖发生率更低，分别下降54%和75%（P 均<0.001）。

转换治疗研究[10]：一项前瞻性观察性研究，入组了既往接受预混人胰岛素或者预混胰岛素类似物治疗的2型糖尿病患者，继续治疗2个月转为德谷门冬双胰岛素BID治疗，观察转换治疗2个月时的疗效、安全性及生活质量的改善。

结果显示预混人胰岛素转为德谷门冬双胰岛素，早晚餐前/后及平均血糖显著降低，且患者生活质量得到改善（图4）。 既往使用预混人胰岛素的亚组分析显示预混人胰岛素转换为德谷门冬双胰岛素，平均血糖可进一步降低。

图4. 预混人胰岛素转为双胰岛素早晚餐前/后及平均血糖显著降低，患者生活质量得到改善

Intensify Premix研究[11]：一项随机、开放标签、达标治疗3期研究，旨在观察既往使用预混胰岛素患者转换为德谷门冬双胰岛素的疗效与安全性。

研究入组了既往接受预混人胰岛素或自混胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者447例，其中接近半数的患者既往使用预混人胰岛素治疗。

患者随机接受德谷门冬双胰岛素BID或者预混胰岛素BID方案治疗，结果显示转换为德谷门冬双胰岛素治疗26周后，血糖控制得到显著改善，其中HbA1c 较基线降低1.2%，FPG降低3.1mmol/L。 研究结束时50.4%的患者达到HbA1c <7%的目标。 且相较于对照组，确证性低血糖风险降低32%，夜间确证性低血糖风险降低73%。

双胰岛素制剂 vs. 两种胰岛素注射：更简便！

德谷门冬双胰岛素是可溶性双胰岛素制剂，一种装置一次注射可提供两种胰岛素。 德谷胰岛素组分和门冬胰岛素组分在制剂中以可溶形态独立稳定存在，因此德谷门冬双胰岛素在使用前不需要重悬混匀[2,5]。

同时与预混人胰岛素注射后30分钟内必须进食相比，德谷门冬双胰岛素可随主餐给药，注射后不需等待即可进食[5,12]。

指南这样说！

《中国老年糖尿病诊疗指南》（2021年版）[13]强调老年2型糖尿病患者低血糖风险大且感知低血糖能力差，在制定血糖控制目标、饮食运动方案、血糖监测策略和药物选择时应警惕低血糖的发生，同时部分老年人由于认知功能下降、合并症导致用药种类较多，指南推荐用药选择应兼顾简便性、依从性，降低多重用药风险。

双胰岛素每日注射1-2次，与多次胰岛素注射疗效相当，注射次数少，患者用药依从性较高，并在老年糖尿病患者中具有与非老年患者相似的药代动力学、疗效和安全性，所以推荐其用于基础胰岛素治疗血糖控制不佳的老年2型糖尿病患者。 （图5）

图5 老年2型糖尿病患者胰岛素治疗路径图

总结

德谷门冬双胰岛素制剂同时覆盖空腹和餐后血糖控制，兼顾有效性及安全性，并且每日随主餐注射一次或者两次注射，灵活方便，得到《中国老年糖尿病诊疗指南》的推荐，随着医保目录落地执行，将为2型糖尿病患者带来多重获益，造福患者。

参考文献：

1.Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14.；

2.Haahr H,et al. Clin Pharmacokinet. 2017;56:339-354.

3.Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14.

4.Havelund, et al. Pharm Res 2015;32:2250–8.

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5.德谷门冬双胰岛素注射液说明书

6.Atkin S,et al. Ther Adv Chronic Dis. 2015;6:375-88.

7.Heise et al. Diabetes Ther 2014;5:255–65

8.Onishi et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:826–32.

9.Franek et al. Diabetec Med 2016;33?:497-505

10. Fujimoto et al. Diabetol Metab Syndr. 2018;10:64

11.Gregory R Fulche et al. Diabetes Care. 2014;37:2084-90

12. 诺和灵®30特充说明书

13.郭立新等. 中华糖尿病杂志. 2021;13:14-46

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